No ano de 1911, John Marston, um criminoso aposentado, antigamente integrante de uma gangue liderada por Dutch van der Linde, é retirado de sua esposa Abigail e seu filho Jack por agentes do governo. Os agentes dizem a Marston que ele estará reunido com sua família se ele caçar os principais membros remanescentes de sua antiga gangue. Sem outra opção, Marston viaja ao território de New Austin para capturar ou matar um de seus velhos amigos, Bill Williamson, quem agora lidera sua própria gangue de bandidos em Fort Mercer. Marston confronta Williamson, apenas para ser baleado e deixado para morrer fora do forte. Uma fazendeira, Bonnie MacFarlane, encontra-o ferido e o leva a um doutor para ser curado.

Depois de se recuperar de seus ferimentos vários dias depois, Marston começa a repagar os MacFarlanes por sua ajuda em vários trabalhos ao redor de seu rancho. Ao mesmo tempo, ele recruta ajuda para um plano de ataque a Fort Mercer. Juntamente com o xerife dos E.U.A Marshal Leigh Johnson de Armadillo e seus homens, o trapaceiro Nigel West Dickens, o ladrão de sepulturas Seth Briars e o vendedor bêbado do ramo Irish, Marston utiliza uma estratégia baseada no cavalo de tróia para entrar no forte. Marston, o xerife e os deputados entram e massacram a gangue de Williamson, apenas para descobrir que Williamson já fugira para o México a procura de ajuda de Javier Escuella, outro membro da antiga gangue de Marston. Irish se oferece para levar Marston até o México através do rio da fronteira. Ao longo da viagem, Irish e Marston encontram bandidos mexicanos e, eventualmente, matam a todos, chegando assim ao país.

No México, Marston trabalha com o coronel Agustin Allende e o Capitão Vicente de Santa do exército mexicano, além dos revolucionários liderados por Abraham Reyes. Allende promete entregar Escuella e Williamson a Marston, mas o trai e ordena que de Santa execute Marston por trabalhar com os revolucionários e balear soldados de Allende juntamente com o sábio pistoleiro e inspiração de infância Landon Ricketts. Depois de escapar da execução, Marston se une aos rebeldes, que o ajudam a matar de Santa e afortunadamente encontrar Escuella. Após a captura do assassino Escuella, Marston novamente se une a Reyes e seus homens para um ataque na vila de Allende, motivado não apenas pela chance de assassinar Allende e Williamson, mas também na morte de sua amiga rebelde Luisa Fortuna, morta quando ela tenta salvar Reyes. Reyes ganha controle dos municípios ao redor da vila e jura marchar até a capital com seu exército rebelde. Marston, enquanto isso, retorna a cidade de Blackwater para encontrar-se com seu contato do governo, Edgar Ross.

Para sua consternação, Ross não permite que Marston retorne a sua família até que Dutch van der Linde, que deixou de se esconder, seja morto. Enquanto Dutch e seus homens travam guerra com o Exército Americano na área, Marston tem várias perseguições com Dutch, no qual ele consegue fugir da captura. Marston então une-se a Ross e um grupo de soldados do exército americano em um ataque contra o esconderijo de Dutch. Marston segue os criminosos até sua base, confrontando Dutch em um penhasco. Dutch, no final das contas, decide cometer suicídio, caindo da falésia até sua morte. Antes de pular, contudo, Dutch avisa a Marston que o governo sempre irá achar outro "monstro" para justificar suas ações.

Marston é liberado de seu acordo com o governo, e retorna a sua família no rancho. Depois de algum tempo tentando fazer com que a fazenda volte a prosperar, Marston é forçado a repelir o exército quando Ross o trai, liderando um ataque surpresa na propriedade e matando o amigo de Marston, Uncle. Marston consegue fazer com que Abigail e Jack fujam a salvo, mas é executado por soldados depois de se sacrificar para permitir que sua família tenha tempo para escapar. Jack e Abigail voltam ao rancho depois de ouvirem os tiros, encontrando John morto e sem nenhum soldado por perto.

O jogo então avança ao ano de 1914. Um Jack mais velho é visto perto das sepulturas de seus pais (sua mãe tendo presumidamente falecido recentemente embora a causa de sua morte nunca seja revelada). Ele então inicia uma busca por Edgar Ross, agora aposentado. Depois de receber uma dica de um agente do governo em Blackwater, Jack finalmente encontra Ross caçando perto do rio. Os dois decidem travar um duelo letal para resolver os problemas de uma vez por todas. Jack mata Ross e vai embora lentamente, tendo vingado a morte de seu pai.

Fonte : Wikipedia